9月30日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《關(guān)于藥品上市許可持有人直接報告不良反應(yīng)事宜的公告》（2018年第66號）（以下內(nèi)文簡稱《公告》），就落實藥品上市許可持有人（包括持有藥品批準(zhǔn)文號的藥品生產(chǎn)企業(yè)）(MAH)不良反應(yīng)報主體責(zé)任作出要求，主要有八條：

1、持有人應(yīng)當(dāng)建立健全藥品不良反應(yīng)監(jiān)測體系；

2、持有人應(yīng)當(dāng)及時報告藥品不良反應(yīng)；

3、持有人應(yīng)當(dāng)報告獲知的所有不良反應(yīng)；

4、持有人應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)的分析評價；

5、持有人應(yīng)當(dāng)主動采取有效的風(fēng)險控制措施；

6、加強(qiáng)對持有人藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作的技術(shù)審核；

7、省級藥品監(jiān)督管理部門承擔(dān)屬地監(jiān)管責(zé)任；

8、嚴(yán)厲查處持有人不履行直接報告責(zé)任的行為。

據(jù)了解，自2015年原CFDA發(fā)布《藥品上市許可持有人制度試點方案（征求意見稿）》，確定2015年12月1日至2018年12月1日為三年試點期以來，MAH制度成果開始顯現(xiàn)，但問題也凸顯。《公告》的發(fā)布，可以說是給MAH制度的下一步實施“掃雷”，解決了試點過程中出現(xiàn)的一些問題之后，MAH制度的全面推行也就指日可待。

在發(fā)現(xiàn)問題中解決問題

醫(yī)藥觀察家：國家藥品監(jiān)督管理局為什么要針對持有人落實不良反應(yīng)報告主體責(zé)任，發(fā)布這樣一份公告？是基于對《藥品上市許可持有人制度試點方案》的完善，還是基于試點過程中出現(xiàn)了問題急需糾正？

史立臣：按理說，藥品不良反應(yīng)監(jiān)測這個事應(yīng)該是藥監(jiān)部門負(fù)責(zé)，但在我國，此前這項工作主要是疾控部門在做，由他們?nèi)ナ占蛨蟾妫部夭块T歸衛(wèi)計委主管，藥監(jiān)部門在這一塊始終比較弱。所以，各級藥監(jiān)部門和制藥企業(yè)，都沒有把藥品不良反應(yīng)監(jiān)測當(dāng)作一件重點工作來做，導(dǎo)致我國在藥品不良反應(yīng)監(jiān)測這一塊是非常弱的?，F(xiàn)存MAH制度試點過程中，藥品不良反應(yīng)問題暴露得很明顯。雖然是誰持有，誰負(fù)責(zé)，但原來很多制藥企業(yè)不愿意做這項工作，誰愿意給自己的產(chǎn)品監(jiān)測不良反應(yīng)？即使出了不良反應(yīng)，很多企業(yè)第一時間不是報告，而是想辦法把它“滅了”，把事件“抹平”。所以這個問題非常嚴(yán)重，不管是責(zé)任主體，還是監(jiān)管部門，責(zé)任并不明確。從這個意義上講，我認(rèn)為此時發(fā)布《公告》，不是為了糾正問題，而是為了強(qiáng)化企業(yè)主體責(zé)任落實和監(jiān)管部門的監(jiān)管責(zé)任落實，當(dāng)然也是對《藥品上市許可持有人制度試點方案》的補(bǔ)充和完善。因為現(xiàn)在監(jiān)管部門發(fā)現(xiàn)，持有人好做，但持有人落實不良反應(yīng)報告主體責(zé)任做得很不到位。所以這次提出一是“建立”，二是“報告”，可見之前持有人是沒有建立健全藥品不良反應(yīng)監(jiān)測體系的。此外，《公告》也明確，今后由藥監(jiān)部門對這些工作進(jìn)行監(jiān)管。但這其中也有個問題，藥品不良反應(yīng)發(fā)生在醫(yī)療機(jī)構(gòu)，藥監(jiān)部門是否有權(quán)力督促醫(yī)療機(jī)構(gòu)報告不良反應(yīng)事件呢？所以，藥監(jiān)部門只能對持有人進(jìn)行監(jiān)管。

沈明：MAH制度在試點過程中，出現(xiàn)一些問題是正常的，發(fā)現(xiàn)問題及時進(jìn)行解決，這應(yīng)該就是國家藥品監(jiān)督管理局針對持有人落實不良反應(yīng)報告主體責(zé)任發(fā)布這樣一份公告的初衷，同時也是對之前《藥品上市許可持有人制度試點方案》的一種完善。

戴緒霖：MAH制度的核心就是將藥品持有人與生產(chǎn)者分開，由持有人為藥品承擔(dān)總的責(zé)任，為藥品的整個生命周期負(fù)責(zé)，所以報告不良反應(yīng)自然是持有人的責(zé)任。國家藥監(jiān)局之所以發(fā)布這樣一份《公告》，是對《藥品上市許可持有人制度試點方案》的完善，也是基于試點過程中持有人責(zé)任履行不到位的一個警告。

醫(yī)藥觀察家：12月1日，MAH制度三年試點就將結(jié)束，為什么不等試點結(jié)束后總結(jié)經(jīng)驗教訓(xùn)后再發(fā)布，而是提前發(fā)布？

沈明：其實我們不應(yīng)該糾結(jié)于藥監(jiān)部門什么時候發(fā)布這份報告，發(fā)現(xiàn)了問題，就應(yīng)該及時跟進(jìn)解決，而不是非要等到試點結(jié)束后再去作總結(jié)，那就有點兒形式主義。

史立臣：我倒是覺得現(xiàn)在發(fā)布都還有點兒晚，一開始就應(yīng)該做這個事。此外，現(xiàn)在發(fā)布，到做試點總結(jié)的時候，就能夠說在試點過程中發(fā)現(xiàn)問題了，并得到處理了，考慮周全了，有一個好的總結(jié)結(jié)果。

戴緒霖：之所以提前發(fā)布，一是說明此事很急，二也是說明國家藥監(jiān)局是很務(wù)實的，而并不那么拘于形式。個人認(rèn)為，試點結(jié)束之后也會有總結(jié)報告。

堵住漏洞才能繼續(xù)前行

醫(yī)藥觀察家：公告中的8條要求有3條是針對監(jiān)管部門的。在過去的試點中，對于持有人落實不良反應(yīng)報告主體責(zé)任，還存在著哪些監(jiān)管漏洞？有著怎樣的風(fēng)險？除了這3條，監(jiān)管部門還可以在哪些方面進(jìn)行完善？

史立臣：主要漏洞就是原來監(jiān)管的主體不是藥監(jiān)部門，他就是等著別人報告。這樣就存在問題，原來報告藥品不良反應(yīng)的主體是制藥企業(yè)，但企業(yè)討厭做這個事，也不會給自己揭短，有問題就“捂著”。例如疫苗事件就是如此，當(dāng)?shù)赜腥舜蛞呙绯霈F(xiàn)不良反應(yīng)，無論是疾控中心，還是醫(yī)療機(jī)構(gòu)，抑或藥企，都是極力把這個事“捂住”，盡量在當(dāng)?shù)亟鉀Q，而不是迅速上報。MAH制度的核心點之一，就是藥品上市許可持有人主體責(zé)任入手?，F(xiàn)在還有一個問題，今后如果出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)了，醫(yī)療機(jī)構(gòu)是先向疾控中心報告，還是先向藥監(jiān)部門報告，這需要進(jìn)一步明確。

對于監(jiān)管部門來說，要做的工作還有很多，例如為藥品上市許可持有人提供定期培訓(xùn)，幫助持有人制定藥品不良反應(yīng)監(jiān)測體系，因為很多持有人即不負(fù)責(zé)生產(chǎn)，也不負(fù)責(zé)銷售，還不負(fù)責(zé)使用，對藥品不良反應(yīng)監(jiān)測不太了解，所以得幫助他把這個體系建立起來。另外，雖然此次《公告》中要求省級藥品監(jiān)督管理部門承擔(dān)屬地監(jiān)管責(zé)任，但很多縣（市、區(qū)）藥監(jiān)部門，甚至基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)，沒有建立監(jiān)測體系和具體的監(jiān)測點，要省級藥監(jiān)部門去一一監(jiān)管不太現(xiàn)實，因此，基層的監(jiān)測體系和監(jiān)測點必須 盡快建立，或者從疾控部門剝離出來。還有，具體的懲罰措施必須明確，讓持有人知道什么是違法、違規(guī)行為，懲罰力度要加大，過去就是違法成本太低，所以很多企業(yè)容易鋌而走險。

沈明：監(jiān)管部門存在漏洞也是可以理解的，因為MAH制度畢竟是新生事物，大家都是摸著石頭過河。其間，由于MAH制度試點范圍較廣，因此存在監(jiān)管工作量大、難度大等困難。這此監(jiān)管漏洞，肯定會導(dǎo)致一定的風(fēng)險存在，主要是部分持有人可能會為了追求利益的最大化，而忽視落實不良反應(yīng)報告主體責(zé)任。針對這種情況，應(yīng)嚴(yán)格落實不良反應(yīng)事件的發(fā)生后的責(zé)任追究機(jī)制，監(jiān)管部門加大追責(zé)力度，讓藥品上市許可持有人不敢以身試法。

戴緒霖：監(jiān)管部門還應(yīng)該重申持有人沒有認(rèn)真履行不良反應(yīng)報告主體責(zé)任的法律責(zé)任、行政責(zé)任和民事責(zé)任。

醫(yī)藥觀察家：公告中前5條都是針對持有人的。MAH制度試點以來，持有人在處理藥品不良反應(yīng)方面，存在哪些問題？這5條是否能讓MAH制度試點中的藥品不良反應(yīng)問題得到較好地解決？

戴緒霖：MAH制度是一項新的制度，很多持有人并不是很熟悉自己的主體責(zé)任?！豆妗非?span style="font-family:calibri;">5條只是再次強(qiáng)調(diào)了持有人在不良反應(yīng)監(jiān)測方面必須履行的基本義務(wù)，并沒有什么很特別。監(jiān)管部門還應(yīng)該強(qiáng)調(diào)企業(yè)在發(fā)現(xiàn)新的不良反應(yīng)之后，對藥品說明書的修訂工作。

沈明：由于MAH制度在我國還處于試點階段，可能在客觀上，持有人對處理藥品不良反應(yīng)缺乏經(jīng)驗，因此不能有效地建立健全藥品不良反應(yīng)監(jiān)測體系；另外，有些持有人出于利益考慮，故意延報，甚至瞞報藥品不良反應(yīng)事件。當(dāng)然，我們也不能指望《公告》中的五條，就能立竿見影地解決所有問題，而是應(yīng)該在MAH制度的進(jìn)一步實施中發(fā)現(xiàn)問題，解決問題，完善制度。

史立臣：問題當(dāng)然還有很多，如藥品不良反應(yīng)監(jiān)測體系未建立；有些藥品上市許可持有人根本不知道怎么監(jiān)測；甚至沒有人愿意主動去監(jiān)測，大家都是“王婆賣瓜，自賣自夸”，誰愿意去主動揭露自己的問題。個人認(rèn)為，《公告》中針對藥品上市許可持有人的五條，很難完全解決問題。因為細(xì)節(jié)不夠，此外落地較難。還是前面講到的，監(jiān)管部門要幫助藥品上市許可持有人建立監(jiān)測體系。

嚴(yán)刑峻法震懾不法行為

醫(yī)藥觀察家：公告要求持有人應(yīng)當(dāng)建立健全藥品不良反應(yīng)監(jiān)測體系，既可以自己指定藥品不良反應(yīng)監(jiān)測負(fù)責(zé)人，也可以委托其他公司或者機(jī)構(gòu)開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作。持有人一般會怎么樣選擇？二者分別有哪些優(yōu)缺點？

沈明：個人認(rèn)為，藥品上市許可持有人在發(fā)展初期，可能會出于節(jié)約費用的考慮，而自己指定藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作，這樣做的好處是責(zé)任清晰，能夠及時處理問題。而當(dāng)持有人發(fā)展到一定規(guī)模，業(yè)務(wù)量較大時，就可能委托其他公司或者機(jī)構(gòu)開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作。這也必須有個前提，那就是市場上有這種開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作的公司和機(jī)構(gòu)，而且費用要合理，如果費用過高，可能持有人還是會選擇自己指定藥品不良反應(yīng)監(jiān)測負(fù)責(zé)人。此外，這其中也會存在問題，那就是藥品上市許可持有人和其委托的公司或者機(jī)構(gòu)之間必須建立明確的責(zé)任分擔(dān)機(jī)制，如果委托的公司或者機(jī)構(gòu)出現(xiàn)問題，除了監(jiān)管部門會追責(zé)外，持有人也會追求其責(zé)任。

史立臣：在MAH試點以前，都是藥企自己指定監(jiān)測負(fù)責(zé)人，但意義不大，為什么呢？因為第一，藥企自己不會主動去“揭丑”，第二，很多藥企沒有監(jiān)測能力。監(jiān)測最好是研發(fā)機(jī)構(gòu)來監(jiān)測，因為研發(fā)機(jī)構(gòu)有技術(shù)、有人才。就現(xiàn)在來說，主要是看生產(chǎn)是否和上市許可持有人分離，如果某個大型集團(tuán)是藥品上市許可持有人，下屬企業(yè)生產(chǎn)，那他就會在自己內(nèi)部制定藥品不良反應(yīng)監(jiān)測負(fù)責(zé)人，這樣能節(jié)約成本。但有些中小藥品上市許可持有人，和生產(chǎn)是分離的，自己缺乏監(jiān)測能力，也不知道怎么去監(jiān)測，那就會委托其他公司或者機(jī)構(gòu)開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作。這種持有人如果自己制定監(jiān)測負(fù)責(zé)人，不良反應(yīng)風(fēng)險會大大增加。

戴緒霖：個人建議，實力不足的持有人委托其他公司或機(jī)構(gòu)開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作。自己指定藥品不良反應(yīng)監(jiān)測負(fù)責(zé)人，一定要有一套自己的監(jiān)控體系，否則沒法做到；委托其他公司或者機(jī)構(gòu)，一定要好好考察對方的資質(zhì)和實力，明確其法律責(zé)任。

醫(yī)藥觀察家：公告要求持有人及時報告 藥品不良反應(yīng)，并報告 獲知的所有不良反應(yīng)。但在現(xiàn)實中，會否出現(xiàn)持有人延報、瞞報的情況？怎么樣才能規(guī)避持有人的這些行為？

戴緒霖：無論是否實行MAH制度，我國藥品生產(chǎn)企業(yè)在不良反應(yīng)報告上都存在很大的問題，延報、瞞報的情況很普遍。個人認(rèn)為，應(yīng)加強(qiáng)對延報、瞞報不良反應(yīng)的責(zé)任追究，讓延報、瞞報有良反應(yīng)者傾家蕩產(chǎn)。要知道，不良反應(yīng)可能延誤患者病情，導(dǎo)致患者傷殘甚至死亡。

史立臣：歷史經(jīng)驗表明，今后還會出現(xiàn)持有人延報、瞞報的情況，有些企業(yè)不是延報，根本就是瞞報，實在捂不住了才上報，即使上報，也是避重就輕。如果想規(guī)避持有人的這些行為，懲罰的制度和力度缺一不可，一定要加大處罰力度，一旦發(fā)現(xiàn)瞞報一次，就立即吊銷他的藥品許可持有證件。

沈明：延報、瞞報的情況一定會存在的，因為在巨大的利益面前，一定會有人鋌而走險。要規(guī)避這種情況，就必須建立健全懲罰機(jī)制，加大懲罰力度，提高其違法成本。

MAH制度全面實施條件成熟

醫(yī)藥觀察家：三年前，國務(wù)院確定在北京、天津、河北、上海、江蘇、浙江、福建、山東、廣東、四川等10個處（市）開展MAH制度試點。其中的上海直到今年9月5日才有一個藥品獲批上市，這個試點成果是不是顯得有點??？迄今為止，MAH制度試點取得了怎樣的成績？

史立臣：據(jù)我了解，成果還是有一點的。在我國，此前藥品的上市許可和生產(chǎn)許可是合二為一的。這導(dǎo)致：第一，藥品文號泛濫；第二，風(fēng)險難以控制；第三，影響了研發(fā)創(chuàng)新。很多中小藥企就是靠手中的藥品文號生存，沒有研發(fā)創(chuàng)新意識，甚至對MAH制度是啥東西都不知道，有什么好處當(dāng)然也不知道。這也是MAH制度試點成果不大的原因之一。

實行MAH制度后，研發(fā)機(jī)構(gòu)就沒有必要絞盡腦汁去獲得生產(chǎn)批文，去搞生產(chǎn)線，而是一心一意搞研發(fā)；而那些缺乏研發(fā)能力的生產(chǎn)企業(yè)，就好好生產(chǎn)，做到精益求精，這樣可能會有很多的持有人去找你合作。這是我國政府想要的，也是全球醫(yī)藥行業(yè)的普遍行為。如果MAH制度試點成功，能夠大面積推開，中國的藥品文號將會大量消失，資源得到極大的優(yōu)化，生產(chǎn)的專心生產(chǎn)，研發(fā)的專門搞研發(fā)。

沈明：單從上海的情況來看，可能MAH制度試點成果有點小，但據(jù)我了解，其他省市也有不少成果落地。個人認(rèn)為，不能僅從這一兩個落地成果來判斷MAH制度試點的成績，還要看到其對促進(jìn)我國醫(yī)藥行業(yè)研發(fā)創(chuàng)新的積極影響。還有一個客觀原因，2015年開始MAH制度試點以后，具有可操作性的細(xì)則到2017年中才出來，在此之前，可能有些持有人都在觀望，因為大家還不知道具體該怎么做。

戴緒霖：建立MAH制度的根本出發(fā)點是要強(qiáng)調(diào)：藥品質(zhì)量是設(shè)計出來的，而不是生產(chǎn)出來的。試點成果有限，同我國目前的研發(fā)水平有關(guān)。

醫(yī)藥觀察家：試點過程中存在著哪些問題？需要怎樣去解決？

史立臣：一個是資金，一個是風(fēng)險。藥品研發(fā)最困難的其實不是研發(fā)本身，而是缺乏資金支持。研發(fā)機(jī)構(gòu)從哪里獲得研發(fā)資金，這是一個大問題?，F(xiàn)在很多研發(fā)機(jī)構(gòu)的資金非常緊張，進(jìn)展到二期或者三期，沒錢了，只能賣，不能分享到上市后的紅利。國家能不能給予相關(guān)的扶持資金，或者出臺政策，鼓勵投資機(jī)構(gòu)投向藥品研發(fā)，或者能不能設(shè)立相應(yīng)的國家研發(fā)基金。此外，藥品研發(fā)存在能不能最終上市的風(fēng)險。這個風(fēng)險誰來扛？能不能讓保險機(jī)構(gòu)進(jìn)來 ？

沈明：MAH制度在試點過程中主要存在以下幾個問題：一是可操作性的細(xì)則還不夠明細(xì)，還需進(jìn)一步完善，很多試點企業(yè)還存在諸多疑問；二是具體的責(zé)任劃分還有待進(jìn)一步明確。

醫(yī)藥觀察家：12月1日試點就將結(jié)束，下一步會否擴(kuò)大試點范圍？抑或直接在全國推開？

史立臣：個人認(rèn)為會直接在全國推開，再做試點沒有多大意義?，F(xiàn)在的試點問題也發(fā)現(xiàn)了，并開始著力解決，但試點成果還不是太大，如果全國推開，也許MAH制度的好處宣傳到位，因為現(xiàn)在的問題是好多中小藥企負(fù)責(zé)人根本不知道MAH制度是個啥東西。另外，還得給予研發(fā)機(jī)構(gòu)大力支持，解決資金和風(fēng)險問題，讓它專注走研發(fā)之路。這些問題通過試點沒有辦法解決，只有全面推開之后，企業(yè)參與的多了，大家搞明白它的好處了，那藥企的研發(fā)創(chuàng)新熱情就會徹底爆發(fā)。

沈明：下一步可能會全面推開，因為前期試點的范圍已經(jīng)比較大，而且問題也暴露出來，并在逐漸解決，好處也開始顯現(xiàn)，很多企業(yè)都在躍躍欲試，后續(xù)再選擇省市試點沒有多大意義，還不如全面推開，在全國范圍掀起實施MAH制度的熱潮，有問題，可以邊實施邊解決。

戴緒霖：個人希望直接在全國推開。

醫(yī)藥觀察家：MAH制度對我國的醫(yī)藥行業(yè)產(chǎn)生了怎樣的影響？

沈明：MAH制度現(xiàn)在還剛開始實施，其積極意義就已經(jīng)顯現(xiàn)，極大地提升了藥企研發(fā)創(chuàng)新熱情。如果MAH制度堅持下去，將提升整個醫(yī)藥行業(yè)的研發(fā)水平，使我國醫(yī)藥行業(yè)真正走向創(chuàng)新發(fā)展的道路。

史產(chǎn)臣：影響很大。中國的藥品研發(fā)，尤其是仿制藥研發(fā)，現(xiàn)在處于非常弱勢的地位，中國需要大量的研發(fā)人才與研發(fā)機(jī)構(gòu)參與到醫(yī)藥行業(yè)的研發(fā)創(chuàng)新中來。如果MAH制度全面實施，加上國家配套政策的完善，中國醫(yī)藥行業(yè)的研發(fā)進(jìn)程會得到極大的縮短。此外，MAH制度能夠優(yōu)化醫(yī)藥行業(yè)的內(nèi)部資源，研發(fā)的搞研發(fā)，生產(chǎn)的搞生產(chǎn)，不用整體去琢磨著搞文號，這樣整個行業(yè)的成本也會降低。